A endoscopia digestiva alta é um exame seguro. No entanto, como todo ato médico, ela não é isenta de riscos. A complicação mais frequente é flebite (dor e inchaço no trajeto da veia puncionada), que pode acontecer em até 5% dos casos, dependendo da medicação utilizada para sedação, e rinite secundária à administração de oxigênio por cânula nasal. Complicações mais sérias são muito raras, ocorrendo em menos de 0,2% dos casos, podendo estar relacionadas ao emprego de medicamentos sedativos ou ao próprio procedimento endoscópico. 
As medicações utilizadas na anestesia/sedação podem provocar reações locais (flebite no local da punção venosa) e sistêmicas de natureza cardiorrespiratória, incluindo depressão respiratória com diminuição na oxigenação sanguínea e alterações no ritmo cardíaco (bradicardia e taquicardia) e na pressão arterial sistêmica (hipotensão e hipertensão). Esses efeitos colaterais são constantemente monitorizados durante o exame com o uso de monitor de oxigenação sanguínea e de controle da frequência cardíaca, estando a equipe habilitada para o tratamento imediato de qualquer uma dessas complicações. Caso o paciente tenha alguma doença cardíaca ou pulmonar, um anestesista pode ser contatado para acompanhar a realização do exame. 

Outras complicações da endoscopia digestiva alta, tais como perfuração e sangramento são excepcionais em exames diagnósticos, podendo ocorrer, no entanto, em exames terapêuticos como retirada de corpo estranho (espinha de peixe, osso etc.), dilatação de estenoses (estreitamentos), ligadura elástica ou esclerose de varizes e retirada de pólipos (polipectomia) ou de lesões planas ou deprimidas (mucosectomia). O risco de sangramento ou de perfuração nesses procedimentos varia de cerca de 0,5% a 8%. O médico endoscopista está habilitado a realizar todas as medidas cabíveis para a prevenção e tratamento desses eventos adversos, bem como esclarecer melhor o paciente.